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【關鍵詞】 精準醫療；腫瘤；研究進展；綜述
DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2016.04.216
精準醫療是通過基因組、蛋白質組等組學技術和其他前沿科技， 依據患者內在生物學信息及臨床特點， 在分子學水平為疾病提供更加精細的分類及診斷， 從而對患者進行個性化精準治療的一種新型醫療模式[1]。2011 年美國相關學者首次提出精準醫療的概念[2]。2015年美國總統奧巴馬在國情咨文中談到“人類基因組計劃”， 并宣布實施精準醫療計劃將這一研究推向新的[3]。
惡性腫瘤已成為目前全球主要的死亡原因之一， 其是一類基因性疾病， 大多具有自己獨特的基因印記和變異類型， 基因組發生的突變， 可以影響細胞信號、染色體、表觀調節及代謝等過程。這些研究成果很早已被利用在腫瘤的治療中， 許多針對這些特異基因改變及表觀遺傳學改變的靶向藥物已經上市或正在研發。腫瘤的精準醫療通常分為3個步驟：基因及表觀遺傳學檢測、大數據分析和臨床藥物應用[1]。
1 基因及表觀遺傳學檢測
基因是指攜帶有遺傳信息的DNA或RNA序列， 是控制性狀的基本遺傳單位?；蛲ㄟ^指導蛋白質的合成來表達自己所攜帶的遺傳信息， 從而控制生物個體的性狀表現。基因檢測是通過對血液、其他體液或細胞的DNA檢測， 獲得腫瘤單核苷酸有義突變、拷貝數變異、融合基因等基因變異的信息。彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）曾一度認為是一類性質單一的疾病， 但近年發現DLBCL中具有不同的基因表達亞型， 如GCB（germinal-center B-cell-like）、ABC（activated B-cell-like）， 其起源于B細胞分化的不同階段， 具有不同的生物學特性， ABC亞型中的基因變異可以引起NF-κB的活性改變， 導致預后不良[4]， 這已被臨床實踐所證實。
表觀遺傳學就是研究基因表達的學科， 是指基因表達的改變不依賴于基因信息的改變， 而是依賴于DNA甲基化和組蛋白的化學修飾。這些異常改變在一定條件下可以向正常逆轉。腫瘤發生過程最常見的表觀遺傳學改變為抑癌基因啟動子區CpG島的甲基化， 其引起的表達沉默可以影響腫瘤相關信號通路[5]。DNA甲基化是真核細胞的表觀遺傳修飾之一， 甲基化程度愈高， 基因的表達則降低。骨髓異常增生綜合征存在p15、p16、降鈣素基因等一系列抑癌基因的過度甲基化， 使抑癌基因表達受抑制， 細胞易于形成惡性克隆[6]。其他表觀遺傳學改變如組蛋白的乙?；?、磷酸化等也均可影響基因的轉錄活性[5]。隨著二代基因測序技術及大規模多水平組學生物學技術的興起， 腫瘤精準醫療有了越來越強的技術基礎。
2 大數據分析
目前已經知道人類各種正常組織的基因及基因表達， 患者的基因及基因表達都有了參考標準， 基因表達數據的分析與建模已成為生物信息學研究領域中的重要課題。人類的基因數目很大， 基因及其表達的變異信息數據庫也十分龐大， 從海量的組學數據中提取有價值的數據， 就要祛除大量的“無關信息”， 這需要具有極高精確性的分析模型與分析方法， 全球很多學者均致力于該領域的研究。如人類腫瘤基因圖譜計劃（TCGA）， 就是應用基因組分析技術， 特別是采用大規模的基因組測序方法， 將人類全部癌癥（近期目標為50種包括亞型在內的腫瘤）的基因組變異圖譜繪制出來， 并進行系統分析， 旨在找到所有致癌和抑癌基因的微小變異， 其中包含體細胞突變、拷貝數變異、mRNA表達、蛋白質表達等各類信息。這一計劃整合了約7000種人類腫瘤的復雜分子網絡[7]。2012年， 國際千人基因組計劃團隊發表了1092個人類基因數據， 繪制了人類基因組遺傳多態性圖譜[8]。這些均表明人群中存在大量的遺傳變異， 從而造成腫瘤細胞生物學行為和藥物療效等方面的差異。
3 臨床藥物應用
腫瘤的精準醫療就是以大數據分析結果作為參考， 給予患者個體化的藥物治療方案， 再根據治療結果進行反饋， 確認更多有價值的基因及蛋白組靶點， 開發更多的藥物， 保證精準醫療的不斷完善。在應用這些藥物治療腫瘤之前， 必須明確腫瘤中是否包含這些藥物所靶向的改變， 也只有這一部分患者才會對上述治療敏感。而對于無特異性基因改變或表觀遺傳學改變的腫瘤患者， 上述治療除了無效， 還會帶來一定的毒副反應。
1997年11月上市的利妥昔單抗是抗CD20人鼠嵌合抗體， 是第1個應用于臨床腫瘤的靶向治療藥物， 已成為治療彌漫大B細胞淋巴瘤及濾泡淋巴瘤等CD20陽性的淋巴瘤的一線藥物[9]。伊馬替尼通過抑制bcr/abl融合基因的酪氨酸激酶活性、PDGFR和干細胞因子受體c-kit的活性， 治療慢性粒細胞白血病、Ph染色體陽性的急性淋巴細胞白血病和胃腸間質瘤[10， 11]。曲妥珠單抗僅適用于HER2基因陽性的乳腺癌患者[12]。而阿扎胞苷則是首個被美國食品和藥物管理局（FDA）批準的去甲基化的表觀遺傳藥物， 用于骨髓增生異常綜合征的治療[13]。均顯示出了顯著的療效， 堪稱精準醫療的典范?？梢钥闯?， 可供選擇的藥物的多少直接關系到治療的成敗。研究表明， 這些靶向藥物除了單用， 還能相互或與化療藥物聯用， 以進一步提高臨床療效。例如利妥昔單抗聯合CHOP方案治療DLBCL， 可以提高緩解率， 延長患者的生存時間， 是目前國際上治療DLBCL的一線方案。
4 小結
當前的腫瘤治療正逐漸從宏觀層面對“病”用藥向更微觀的對“基因、表觀遺傳”用藥轉變， 精準醫療可以實現“同病異治”或“異病同治”， 已成為腫瘤治療的一個趨勢。但目前該治療模式仍需進一步完善， 需要發現更多的目標靶向， 建立更完善的疾病知識網絡和新分類系統， 建立更精確、可靠的組學數據標準化整合模型， 研發更多有效、低毒的靶向藥物。腫瘤的精準醫療之路任重道遠。
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組學研究?大規模隊列試驗和數據處理是精準醫學的核心?精準醫學是綜合個體遺傳因素及環境因素信息與表型關聯的個體化醫學模式,是在大數據驅動下的一門多學科交叉學科?鑒于我國巨大的醫療資源需求的現狀,研究和實施適合我國國情的精準醫學計劃旨在解決以“群體”為對象的傳統醫學診斷誤差大?用藥非精準以及醫療資源浪費大的難題,具有積極的社會意義和經濟意義?本文就精準醫學的提出和發展基礎,以及國內相關研究進展進行綜述?
1從循證醫學到精準醫學
在2008年提出以表述分子診斷使得醫生不用依賴于直覺和經驗便可以明確診斷?循證醫學時代強調“群體”的臨床證據,而忽視了“個體”的復雜性以及“個體”的遺傳特性和環境因素的差異性?循證醫學過分關注群體統計學差異,忽視了臨床實踐的真正意義;而精準醫學正是關注于“個體”:這便決定未來的醫學模式將從循證醫學轉變為精準醫學?“精準醫學(precision medicine)”一詞最早是由哈佛大學商學院商業戰略家Clayton Christensen但是,當時這個描述并沒有引起太多的關注?2011年美國國立研究委員會下屬的“發展新疾病分類法框架委員會”發表的《邁向精準醫學:建立一個生物醫學知識網絡和一個新疾病分類法框架》藍圖,作為“個體化醫學”的新表述形式,“精準醫學”才開始被廣泛重視?精準醫學是指為每位病患的個體特征制定醫療方案,根據對某種疾病的易感性或特定治療方案的反應將患者個體分成亞群;然后將預防或治療措施集中于有效病患,而免去給無效患者帶來費用和副作用?“精準”包括“準確(accurate)”和“精密(precise)”兩重含義?精準醫學根據病人個體特異性制定個性化精準預防?精準診斷和精準治療方案,是具有顛覆性的醫學新模式?2015年初,奧巴馬政府在國情咨文中提出美國的“精準醫學計劃(precision medicine initiative,PMI)”,并為精準醫學計劃的5個具體內容在2016財年預算案中提出2.15億美元預算?“精準醫學計劃”是以遺傳信息的發現和人類基因組計劃的實施為基礎,依靠百萬志愿者的基因組信息和臨床信息的大數據來支撐癌癥與其它多基因病研究,轉變相關管理部門的監管方式,尋求公立機構和私立機構良好合作的大型全國性乃至全球性前瞻性項目?從循證醫學到精準醫學是一個粗放到精確的過程:循證醫學關注于“群體”統計學差異,精準醫學則關注于“個體”組學特征;循證醫學強調隨機對照數據,精準醫學強調分子生物學證據?
2精準醫學研究的核心和基礎
基因組研究中新產生的流行病學數據轉換為與未來臨床應用相關的信息?組學技術的質量和標準是精準醫學的關鍵之一?精準醫學臨床轉化的基礎和關鍵環節:通過對患者遺傳特性的研究和分型,在我國原創抗癌新藥西達本胺(組蛋白去乙酰化酶抑制劑)的研發和上市過程中,藥物基因組學便起到了極大的促進作用?精準醫學研究的主要目的是通過標準化的各種大型的隊列研究和多種組學研究,尋找疾病的新的生物標志物以完善疾病分類;完善后的新疾病分型通過藥物基因組學等手段進行臨床轉化,達到個體化的精準醫療(Fig 2)?其中大型隊列研究是精準醫學的核心;多種組學研究是精準醫學的基礎,其中藥物基因組學?藥物表觀基因組學以及藥物蛋白組學等是精準醫療臨床轉化的橋梁;大數據的標準化處理與發掘是精準醫學的重要憑據?
2.1大型隊列研究
作為精準醫學研究的核心,大規模隊列研究通過對大規模健康和疾病人群的隨訪信息和臨床樣本的收集,進行多層次綜合性的組學研究,有利于發現疾病早期診療的生物標志物?其中新藥臨床試驗由于規范度高?標準化好等優勢,是精準醫學大規模隊列研究中規范樣本和表型數據的重要來源?醫院生物樣本和臨床信息是精準醫學的寶貴資源和重要前提,由于其復雜的多樣性,其可靠性成為決定精準醫學成敗的關鍵?
歐洲癌癥與營養關系的前瞻研究計劃(european pro-spective investigation into cancer and nutrition,EPIC)自二十世紀末起開始調查膳食?代謝及遺傳因素與癌癥發病之間的關系?EPIC通過對10個歐洲國家的50萬余人群的長期隨訪(其中2.6萬人后期發展為癌癥),以及對900萬例樣本的收集和分析,研究了不同膳食類型?遺傳多態性等與癌癥發生發展的關系?其研究結果對降低癌癥發病率?減輕癌癥患者的痛苦并延長患者的生存期具有積極的意義?
大數據時代的循證醫學
環境污染物與消化道腫瘤
美國啟動精準醫療計劃
大數據癌癥風險預測系統
歐洲移動健康發展狀況及對策
介紹一種改良T形切口開顱術
淺談國際康復醫學發展及啟示
美國醫院醫生是如何治療病人的
光化學轉染對腫瘤治療的研究進展
關于健康醫學模式的思考與解讀
全民智慧健康研究與實踐的新成果
治療急性缺血性腦卒中的兩個里程碑
3D打印技術在生物醫學領域的應用
周圍神經損傷修復的新材料與新技術
我國數字醫學新學科的創立與發展
面向POCT應用的微流控芯片技術綜述
現代社會腸道復合微生態改變與疾病
膝關節對于足底支撐的生物力學響應
植物凝集素結構多樣性與藥物設計
兩種全血基因組DNA提取方法的比較
政治理論課教學生動化的做法
小兒胸腔積液150例病因及診斷分析
肺癌患者12項血液生化檢查結果分析
新生兒肺出血32例的早期觀察和護理
妊娠糖尿病30例孕期護理體會
愛嬰醫院消毒效果監測分析與評價
強化護士在健康教育中的主動意識
術中熒光引導技術在泌尿外科應用的現狀
中藥治療單純性肥胖有效性的Meta分析
純中藥唐肌康治療糖尿病足2例效果觀察
移動醫療與神經外科醫學生教學方式的變革
超聲診斷和治療肌肉骨骼傷病的研究進展
MicroRNA對體細胞重編程的調控研究進展
多學科復合促進發展低劑量醫學成像技術
腦梗死患者的早期個體化綜合康復治療選擇
肌電生物反饋治療臂叢神經損傷的臨床研究
河南省密縣金銀花揮發油化學成分研究
口腔頜面部復合組織異體移植研究進展
右腎結石、積水并自發性腎破裂1例
洋蔥提取物對高血脂小鼠的降血脂作用
不同材料導尿管引起導管相關感染的研究
案例教學法在老年護理學教學中的應用
PET代謝融合影像導航下膠質瘤外科治療現狀
住院病人92674例住院費用的影響因素分析
交互式經顱磁刺激功能磁共振成像技術進展述評
基于碳納米管的高性能核磁共振造影劑研究進展
三叉神經痛的發病機制及立體定向放射外科治療進展
關鍵詞：內分泌代謝?。会t學教育；臨床實踐能力；循證醫學；精準醫學
中圖分類號：R587.2 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2016）12-0267-02
近年來，隨著我國經濟發展及人口老齡化，2型糖尿病、骨質疏松癥的患病率逐年增高，目前國內有近1億的糖尿病患者和7000多萬骨質疏松患者，已成為嚴重的公共健康及社會經濟問題，慢性病管理已是當前醫學面臨的重大課題。醫學生臨床實踐能力是評價高等醫學教育質量的重要指標之一，醫學教育必須把培養學生臨床實踐能力放在重要位置[1]。本文結合我科近幾年在專業學位研究生、規培醫師及七年制本碩醫學生所采取的教學方法以及取得的效果做一個簡要綜述。
一、整體診治思維能力的培養
內分泌代謝疾病病種多，臨床表現不一，和相關學科交叉聯系廣，同時其進展快，新知識、新技術層出不窮，學生理解、應用較難，如果醫學生沒有一個系統的整體概念，易造成漏診、誤診，因此在醫學生的臨床實踐能力培養上需要有一個整體、系統的臨床思維培養[2]。例如，一個低血鉀、高血壓的患者，臨床考慮原發性醛固酮增多癥，第一步是初步篩查試驗，包括尿鉀排泄率、血腎素、醛固酮水平檢測及醛固酮/腎素比值的計算，如果是原發性醛固酮增多癥，患者往往有低血鉀、高尿鉀、血醛固酮水平增高并醛固酮/腎素比值大于40。第二步為確診試驗，主要是卡托普利試驗、鹽水負荷試驗、氟氫可的松試驗等，如果患者的血醛固酮水平仍然是高的，說明醛固酮的分泌為自主性，不受腎素―血管緊張素―醛固酮系統的反饋調節，提示原發性醛固酮增多癥。第三步為定位及分型，完善腎上腺增強CT及腎上腺靜脈取血，若為醛固酮瘤，需手術治療；若為增生，考慮特發性醛固酮增多癥，予口服安體舒通治療，不需手術。在臨床上，如果嚴格按照此流程診治原醛癥，其思路非常清晰，避免誤診、漏診及過度醫療。
二、結合循證醫學（Evidence-based medicine，EBM）證據，提高醫學生的自學能力
循證醫學是20世紀90年展起來的一門新型交叉學科，其核心是應用當前所能獲取的最好的隨機對照臨床研究，指導臨床實踐，再結合患者個人的具體情況及醫生的經驗，制定患者最佳的診治措施。將循證醫學思維應用到內分泌代謝病的臨床教學中，教師首先需追蹤當前國內外最新的臨床研究證據，結合患者具體病情，提出臨床問題；再指導學生查閱相關文獻，收集、評估證據；最后指導患者的診治。這樣既解決了患者的臨床問題，又充分調動了學生的學習積極性，培養了學生的循證醫學思維能力。我們以“1例2型糖尿病”為例應用循證醫學思維來進行臨床教學。
1.收集臨床資料，提出臨床問題?；颊?，62歲，2型糖尿病13年，長期以基礎胰島素甘精胰島素和二甲雙胍、瑞格列奈等口服降糖藥治療，血糖控制理想，糖化血紅蛋白7.1%，合并高血壓8年，現在口服氨氯地平降壓，血壓150/82mmHg。本次入院發現尿白蛋白增高，為285.0mg/g.Cr。目前患者2型糖尿病、原發性高血壓、糖尿病腎臟?。℅2A2期）診斷明確，其臨床問題是：為降低尿蛋白、延緩腎功能進展，患者除嚴格控制血糖外，是否需要嚴格降壓？目標值為多少？首選哪一類降壓藥，既除降壓之外還可降低尿蛋白、延緩腎功能下降？
2.查閱相關文獻，收集循證證據。臨床研究證據是循證醫學的核心，獲得有效的高級別臨床研究是實施循證醫學教學的關鍵。臨床證據來源多種多樣，可以是臨床研究、專家共識、指南及薈萃分析等，證據級別分為A、B、C、D級，前瞻性臨床研究優于回顧性研究，大樣本、多中心研究優于小樣本研究，隨機、對照雙盲的臨床研究證據級別為A級。收集證據的方法包括PubMedline檢索、期刊、指南匯集等，如本例患者，采用“糖尿病”、“高血壓”、“尿白蛋白”組合檢索，可獲取UKPDS、PRIME等臨床研究[3]，其多為多中心、隨機、前瞻性的長時間隨訪研究，證據級別高，具有很好的臨床價值。UKPDS已證實，2型糖尿病患者，嚴格控制血糖、血壓可明顯降低微血管并發癥的發生風險29%～48%；亞組分析提示降壓目標值在140/80mmHg，大血管并發癥風險下降16%，腎病風險下降34%。而PRIME研究是專門觀察ARB類降壓藥對糖尿病患者尿白蛋白及eGFR的影響，發現厄貝沙坦150mg～300mg明顯降低患者尿白蛋白排泄26%～34%，延緩eGFR的下降，其有降壓作用外的腎臟保護效應，因此對于糖尿病腎病合并高血壓患者，首選的降壓藥是ARB類，其不僅降壓，還可降低尿蛋白、延緩腎功能下降。
3.臨床研究科學性、實用性的評估。對檢索到的文獻的科學性、臨床實用性等要進行質量評估，以更好指導臨床實踐，其評估的內容主要包括：①入選人群是否有代表性；②研究方法是隨機對照的；③統計方法正確與否；④研究結果可信度。然后再參閱目前國內外相關指南的診治要求，最后結合患者的臨床實際情況制訂一個好的診療方案。例如，上例2型糖尿病合并慢性腎臟病患者，《中國糖尿病防治指南2013版》、美國糖尿病學會（ADA）及歐洲糖尿病研究會（EASD）2015年《2型糖尿病高血糖管理》已經明確指出[4]：2型糖尿病的積極降糖、降壓治療，可顯著降低糖尿病腎病的發生發展，降壓藥物首選ARB類，因此本例患者我們結合目前的循證證據，以厄貝沙坦300mg/日降壓，血壓目標值為130/80mmHg。通過這樣的學習，學生的臨床思維能力得到了很大的提高，同時其閱讀文獻、探索新技術的能力也得到了加強。
三、引入以“器官為中心的新型教學模式”
以器官為中心的教學模式是近年來醫學高等教育改革的方向之一，它是以學生為主體，以器官為核心，再輔以多學科相關專業教師的指導，進行研究性學習的一種創新教學方法[5]。與傳統教學模式相比。它可調動學生的學習積極性，充分發揮學生的主觀能動性，綜合應用解剖、病理、病理生理、藥理等知識，密切結合臨床，從而讓學生充分掌握疾病的重點知識，分析評估預后。例如我們在講解糖尿病時，先講解機體內調節糖代謝的各種內分泌激素，以及其對蛋白質、脂肪的調節；胰島A細胞、B細胞等的生理功能；胰島素合成分泌及代謝途徑；胰島素受體、受體后信號轉導異常所引起的胰島素抵抗；最后再講解糖尿病的臨床表現及診斷治療。通過這樣的教學，學生能充分理解疾病本質，理論基礎與臨床實踐的緊密結合有助于培養學生的臨床思維、科研能力。
四、引入“精準醫學（Precisim medicine）”概念
精準醫學是近年興起的新型診療模式，它是根據每個患者的個體特征“量身定制”治療方案，有別于傳統的“個體化”診治原則，精準醫學是基于患者對某種特異性疾病易感性的差異、某種特異性治療的反應性差異而進行的亞群分類，因此預防或治療的干預將被集中應用于可能獲益的患者，而對于那些不能獲益的患者將免于醫療花費和不良反應之風險。作為一種新的醫療模式，精準醫學依靠的是先進的檢測技術，例如基因測序的綜合應用，以達到對疾病的精確診斷、精確分類和精確治療。從內分泌代謝性疾病的臨床實踐看，我們所進行的許多臨床工作都體現了精準醫學的概念，如在痛風的診治中，別嘌醇是常用的降尿酸藥物，但中國人群存在HLA-B5801基因多態性，應用該藥發生超敏反應綜合癥的風險高，因此臨床上在使用別嘌醇前需檢測HLA-B5801基因，若為陽性，應避免使用此藥。許多內分泌代謝性疾病與遺傳相關，為單基因遺傳性疾病，同一種內分泌疾病臨床表現各異，需尋找分型標記物，不同表型的治療、預后不一樣。所以在內分泌教學中，我們引入精準醫學概念，對此醫學生應有一個正確認識，適應當今醫學的新模式、新要求，收集患者臨床資料，健全生物標本庫，建立大數據，更好的為患者服務。
總之，在科技、經濟飛速發展的當今中國，新的醫學理念和技術目不暇接。作為內分泌專業教師，在廣泛汲取國內外先進教學經驗的基礎上，結合自身特點，充分應用多種教學方法，合理利用各種互聯網資源，積極探索提高醫學生的臨床思維、臨床實踐能力培養的新方法，從而充分調動醫學生學習的主動性，讓他們系統深入地了解內分泌代謝性疾病的病因、發病機制、臨床表現及診治，培養醫學生正確的、系統的臨床思維模式，提高其臨床實踐能力，使之成為創新型、知識型的21世紀復合醫學人才。
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腦微出血（CMBs）是近年來醫學上提出的，關于亞臨床的終末期微小血管病變導致的含鐵血黃素沉積現象的概念。本文中筆者從CMBs的發病機制與原理方面出發，結合當前對腦微出血的研究，探討腦微出血的臨床表現，針對各類型觸發CMBs癥狀的相關因素臨床研究進行綜述。
1、腦微出血的提出與定義
腦微出血（cerebral microbleeds CMBs）最初是在2005年開始被發現，因為其在臨床醫學表現上沒有明顯的特征，只有在MRI技術T1成像作用下才表現為圓形或者是斑點狀的低信號或者是信號缺失的情況[1]，隨著醫學技術的發展，在T2加權像中表現更加清楚。腦微出血真正被提出研究是在2009年，但是因為更多缺少病癥樣本的研究和討論，至今還是因為缺乏更加精準的定位定義研究。
2、CMBs常見發病群體
目前的研究結果顯示，腦微出血發病群體多數體現在老年人身上[2]。年紀的增加，由于人體的腦內微小血管病變的可能更大，所致腦微出血現象更加的頻繁。
出現CMBs的人群當中，在腦出血病人中導致CMBs發生的概率是最高的，多達33%-80%的范圍，其次是腦梗塞病癥的病人發生CMBs的概率是26%，正常人發生腦微出血的可能性在5%-6.4%。從上面這個數據中可以看出，臨床表現出來的腦出血會導致CMBs并況，危險進一步增加。
CMBs病癥除了有一些共同群體的現象之外，其常見發病的部位依次表現在皮質及皮質下白質，其次CMBs體現在基底核及丘腦、腦干，最后是小腦[3]。國外腦微出血研究人員Lee在針對CMBs多發性部位的研究當中，發現CMBs與原發性腦內出血之間的關系非常密切。皮質及皮質下白質因為上述的關系，所以皮質及皮質下白質和腦微出血關聯強度最高，發病率也更高。除了Lee的研究之外，Ying-Fa Chen等醫學家在研究過程中，也發現了再MRI檢測結果中，缺血性腦卒中的病患位于基底核和丘腦部位的CMBs病灶和pICH的病灶相關[4]。
導致腦微出血發病的病因因多數是因為高血壓、淀粉樣血管變性等等危險因素[5]。對于這些腦微出血病癥的相關因素，需要進一步的研究探討，找到更加精準的病因。根據研究顯示，CMBs除了和人的年齡、血壓、還有就是心臟疾病方面相關[6]。在近一兩年更有提出與低密度脂蛋白有關系，這些相關因素需要我們進一步的探討。
3、CMBs發病機制與原理
當前腦微出血因為其自身病癥與出血性腦血管疾病的關聯性，所以其也成為預測腦血管疾病的因子之一[7]。所以CMBs受到了現代神經科研究領域的高度關注，但是由于還未能夠根據臨床研究對CMBs進行精準定義，同時發病機制也還處在探討階段。
從當前探討階段的研究結果可以得出，腦微出血是因為微血管的受到損傷而引起的臨床病變，這種微出血血管損傷嚴重程度的提升，直接體現在病變的嚴重化，出血表現更為明顯。病理學研究結果中，我們發現CMBs病癥多數發現是位于腦內微小動脈或者是更細微動脈瘤的旁邊，從而能夠推測出高血壓是導致形成腦微出血病癥的因素之一[8]。
4、腦微出血的危險因素
隨著現代醫學技術的進步，MRI檢測新技術之磁敏感加權成像（SWI）在臨床醫學方面應用范圍更為的廣泛。CMBs被認為和認知知障礙、腦實質出血 、腦腦卒中、高血壓、糖尿病及動脈粥樣硬化等等相關危險因素有相關性[9]。在新醫學領域技術的支持下也可以進一步研究CMBs，取得更好的進展，為CMBs病因的診治、病癥防治以及預后判斷等方面帶來成效。
在前人的研究基礎上，可以看出CMBs與腦出血病癥表現有非常明顯的相關性 ，所以CMBs也是目前臨床醫學研究中對出血性微血管病進行預測的一個指標[10]。現在醫學手段中，經常采用的檢測CMBs的方法主要有：MRI檢查方法、血液指標檢測方法、統計學方法、磁敏感加權成像（SWI）等方式方法[11]。
5、針對低密度脂蛋白（LDL）的CMBs分析
針對低密度脂蛋白(LDL)的CMBs分析是采用了MRI檢測新技術中SWI技術，結合血液指標的檢測，最后統計學計算方式，對比觀察CMBs患者和無CMBs患者的數據[12]。從數據對照中進行研究探討CMBs和LDL之間的作用關系。
分析研究發現，對比了CMBs患者與無CMBs對照組之間的纖維蛋白原水平變化方面沒有明顯的差別,也就是說CMBs病患自身具有的凝血機制沒有很大的變化[13]。但是我們從上面的表格當中，可以看出CMBs病癥患者的低密度脂蛋白（LDL）較低，比無CMBs一組病患來得低。這一現象也表明證實了卒中強化降脂研究中國提出的，低水平LDL會導致腦微出血的發病率的增加 。
CMBs發病機制原理可能是因為合理的血脂水平的降低，才會導致維持小血管壁的完整性降低，微小血管受損發生[14]。低水平LDL會對小血管壁的完整性形成損壞，從而引起了血管周圍含鐵血黃素沉積 ，在MRI技術中顯示出了信號缺失的病癥 ,這也就是CMBs病癥發生的一個因素。
經過國內外醫學家的研究探討，有多例CMBs病患病癥體現為信號缺失，然后導致了微小血管旁邊的含鐵血黃素沉積，這個進一步的證實了上面的CMBs發病因素理論[15]。同時經過上面的討論，得出CMBs 患者自身的總膽固醇（CHOL） 水平來得更好。CHOL水平高對高血壓影響大，會導致微小血管的舒張功能降低，血管收縮反應是由于ET釋放，使得小血管的通透性也增加了，引起腦微出血的概率增加。
6、高血壓
從上面的研究分析當中，可以得出一個結論腦微出血相關影響因素包含了血脂的影響,所以對CMBs患者來說，必須把血脂水平維持在一個正常范疇，防止腦微出血的嚴重化[16]。從研究分析中發現，那些CMBs患者和沒有患上CMBs患者之間，在年齡、高血壓病、糖尿病、腔隙性腦梗塞 、舒張壓 、收縮壓、以及LDL 等心腦血管危險因素的癥狀表現上都有所差異。
影響CMBs計數的因素有高血壓、 腔隙性腦梗塞 、收縮壓、 舒張壓有關聯。CMBs的分級與年齡 、高血壓、腔隙性腦梗塞、 收縮壓 、舒張壓有關聯[17]。把病患針對有無CMB對比，進行與心腦血管等因素的二分類回歸統計分析中，可以看出高血壓以及腔隙性腦梗塞等危險因素，對CMBs 的發生概率影響是明顯的，所以高血壓對動脈硬化影響，也對CMBs產生關聯性。
7、腦微出血與其他腦血管病
因為腦白質中血液供源于各深穿支動脈，這些微小動脈是腦終末動脈，微小動脈之間之間側支循環來得稀疏或者沒有循環， 一旦末端微小血管出現了病變，就會導致腦腦白質區域血液循環工學的變化，使得腦室旁出現水腫與酸中毒發炎，這也就導致伴隨LA患病率的增加[18]。CMBs的病因特征和LA病因特征都是屬于微小血管的病變范疇，根據這個可以推導出兩者之間的病理學原理是相似甚至共同。腦微血管（CMBs）發病會使得血管壁脆性更高，血管損傷容易出血，但是血管損傷未完全破裂的時候，也有可能導致節段性血管閉塞的發生，從而出現缺血性損傷的病癥現象。因此可以得出，CMBs病變能夠造成出血性腦損害，也可能會導致缺血性腦損害。
認知功能是人腦神經中樞中的一項高級功能。隨著老齡化的日益增多，人群中患有認知功能障礙與癡呆現象的人也越來越多了。CMBs和認知功能之間關系與相互的作用，也是CMBs相關因素研究一個方向。臨床研究表現中可以看出CMBs患者發病和前額部、執行功能的損傷有影響，所以CMBs病癥研究對長期認知功能的影響體現出發生概率的預示作用[19]。
在臨床醫學中抗血小板聚集治療在針對動脈硬化性疾病預防治療中運用范圍廣。經過對上千例高齡患者的針對性研究中，發現了沒有服用抗血栓藥物的高齡患者在MRI檢測檢查中，腦微出血（CMBs）癥狀出現更為普遍[20]。但是大量服用抗血栓藥物也會導致后期CMBs現象更為明顯。負責本次CMBs與抗血栓藥物關系研究的醫者認為，對于一些患心臟病或者中風的患者來說，抗血栓藥物使用效果還是利大于弊。但是對于另一些特殊人群，例如CMBs患者而言，一些抗血栓藥物的長期使用還是弊端顯著的。
從上面的討論中，我們可以得出，雖然腦微出血和其他腦血管疾病有一定的共通性。但是由于從宏觀大血管病和微觀小血管病之間還是存在著差異性。在治療方面的共同性還有有所差別的，所以關于CMBs的治療還需進一步的研究探索。
8、結語與展望
腦微出血（cerebral microbleeds CMBs）作為一種新形態的腦小血管病癥，使得我們對腦血管基本方面的認識從整體走入細節，從針對大血管關注轉變為小血管疾病的研究。CMBs病癥是醫學新技術MRI推廣使用之后提出的一種形態學變化，其臨床病癥的表現和多個危險因素相關，更加精準的發病機制原理需要進一步的臨床研究討論。
CMBs多個相關因素在國內外的研究文獻中都有提高與證明，本文中進一步針對CMBs因素進行探討與研究。雖然針對CMBs的探討有了階段性的進展，但對其機制的研究樣本還是不夠全面，在其診斷、防治、治療與預后等方面還需要進一步研究實踐。相信隨著醫學技術的發展，能夠在以后找到更好的突破口，完全了解和治療CMBs。
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【關鍵詞】 picco監測；燒傷；液體復蘇
DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2016.21.064
嚴重燒傷后創面大量滲出引起循環血容量減少或血液濃縮， 體液分布異常而導致患者受到侵襲性感染， 嚴重感染是造成燒傷患者死亡的主要原因之一。嚴重感染的最突出表現為血流動力學紊亂， 改善血流動力學狀態能改善器官的功能損傷， picco是一種全新的能進行血流動力學準確監測的微創檢測技術， 為判斷肺水腫程度和心臟負荷狀態提供實時資料， 盡早進行picco監測， 進行液體復蘇治療能有效改善危重燒傷患者預后[1， 2]。本次研究選取本院危重燒傷患者84例， 分別采用picco和常規方法監測， 現將結果報告如下。
1 資料與方法
1. 1 一般資料 選取本院2013年10月～2015年10月危重燒傷患者84例， 隨機分為觀察組與對照組， 每組42例。觀察組中男30例， 女12例， 年齡15～67歲， 平均年齡（41.08±
10.69）歲；對照組中男31例， 女11例， 年齡16～65歲， 平均年齡（40.69±11.12）歲。兩組患者的燒傷面積均達到60%～95%，
深度為Ⅱ～Ⅲ度， 均為火焰燒傷。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。經本院倫理委員會批準審核， 患者家屬對本次研究知情同意并簽署知情同意書。
1. 2 方法 對照組采用常規方法監測指導液體管理， 實時監控患者心電指標。觀察組在對照組基礎上采用picco心肺容量監護儀器進行血流動力學監測， 行鎖骨下或頸內深靜脈置管， 置入雙腔靜脈導管， 連接CVP導聯線， 監測患者CVP變化， 測量開始向導管勻速注入無菌生理鹽水。
1. 3 觀察指標 ①比較兩組液體復蘇前后APACHEⅡ評分和HR、MAP、CVP變化， APACHEⅡ分值為0～71分， 分數越高病情越嚴重；②比較觀察組復蘇前后血流動力學指數變化。
1. 4 統計學方法 采用SPSS19.0統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P
2 結果
2. 1 兩組液體復蘇前后APACHEⅡ評分和HR、MAP、CVP變化比較 觀察組液體復蘇前APACHEⅡ評分和HR、MAP、CVP分別為（25.55±5.36）分、（143.64±37.28）次/min、
（60.18±12.54）mm Hg、（4.24±1.68）mm Hg， 復蘇后分別為（18.48±5.59）分、（98.64±20.69）次/min、（91.65±17.68）mm Hg、（10.49±2.64）mm Hg；對照組液體復蘇前分別為（26.15±5.16）分、（142.65±35.68）次/min、（61.65±11.11）mm Hg、（4.31±1.63）mm Hg， 復蘇后分別為（22.48±5.38）分、（120.59±26.16）次/min、（83.97±17.61）mm Hg、（8.04±2.05）mm Hg。復蘇后觀察組APACHE Ⅱ評分和HR顯著低于對照組（P
2. 2 觀察組復蘇前后血流動力學指數變化比較 觀察組復蘇后EVLWI（5.24±0.94）ml/kg、ITBVI（738.64±125.68）ml/m2、GEDVI（734.61±125.29）ml/m2顯著高于復蘇前（4.31±1.34）ml/kg、（532.08±65.05）ml/m2、（417.94±92.64）ml/m2（P
3 討論
危重燒傷患者常常合并嚴重合并癥， 直接威脅到自身生命安全， 液體復蘇管理是危重燒傷患者治療的關鍵， picco監測能夠準確反映患者血流動力學各項指標的變化， 為臨床提供血流動力學信息[3]。picco監測能為血管活性藥物調節提供準確的指標， 患者能在早期進行液體復蘇治療， 恢復各臟器的血液循環功能。有研究表明， 及時的早期液體復蘇治療可令危重燒傷患者死亡率降低26%[4]。
魯海燕[5]認為治療嚴重感染的傳統液體復蘇方法是大量的液體輸注， 而不合理的輸注量會對后續治療帶來不良影響， picco監測在復蘇過程中能準確的顯示相關參數異常， 為診斷和治療提供了精準的參考依據。本次研究結果表明picco監測結果有利于早期準確把握輸液速度和補液量， 有效改善機體內血氣和炎癥狀況， 急性肺水腫發生率顯著下降， 患者的各項指標逐漸趨于穩定狀態， 生命體征更穩定， 病情得到有效緩解， picco的監測對危重燒傷患者的心肺管理有較好的指導作用， 患者早期的循環穩定對組織灌注和器官功能的保護有重要的臨床意義。
綜上所述， picco監測利于危重燒傷患者順利度過危險期， 指標精準， 具有推廣價值。
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日前，上海市醫學會分子診斷?？品謺闪⒋髸跍匍_，中科院、中工院及分子診斷領域的多位專家學者到會研討。上海市領軍人才、第二軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院實驗診斷科主任高春芳教授受聘擔任分會首屆主任委員。會上，高春芳教授通過介紹其研究團隊已經成功轉化應用的高通量測序分析HBV基因組突變及多重耐藥位點的實例，為我們進一步展示了分子診斷在腫瘤、感染性疾病精準醫療中的發展前景。
在醫學界，分子診斷尚且是一個比較新的概念，對于老百姓而言無疑更加陌生，甚至很多人從來都沒聽過這個名詞。而作為老百姓，最關心的無非是這一新技術到底能給自身健康、疾病診療帶來哪些實實在在的幫助。為此，我們也在會后第一時間采訪了高春芳教授，請她詳細地為我們講解一下，這一新穎的“分子診斷技術”，到底能如何服務患者的健康？
記者：分子診斷聽起來是一個特別高大上的名詞，那么，它到底是一種什么樣的診療手段？
高教授：所謂分子診斷，其實就是應用多種先進的分子生物學相關技術，對遺傳物質的結構或表達水平，通過檢測特定基因的存在、轉錄及表達異常，進而對人體狀態和疾病作出診斷的一種方法。分子診斷的核心技術是基于基因擴增的聚合酶鏈式反應（PCR）、雜交技術、測序技術等。PCR技術的出現，推動了臨床實驗進入分子診斷時代。近二三十年來，分子生物學檢測技術不斷進步，包括一代測序、高通量測序和組學、質譜、芯片等技術的發展以及臨床應用探索，為疾病標志物的尋找、臨床應用提供了強勁技術支持。分子診斷在臨床實驗醫學中的應用，使越來越多疾病發生發展的分子機制得到闡明，為臨床醫生對疾病的預測、診斷、治療、療效監測和預后判斷都提供了更為直接準確的依據。
記者：分子診斷主要應用于哪些疾病的診斷？
高教授：目前，分子診斷學技術在感染性疾病和遺傳性疾病中的應用最為廣泛，在腫瘤性疾病中的應用也已成為熱點。廣義的分子診斷的研究對象不僅限于基因，還包括基因表達產物生物大分子，例如蛋白質及其異常翻譯后修飾。目前，隨著生物信息學以及多種分子診斷技術的迅猛發展，分子診斷已經成為醫學科學研究領域和臨床診斷中發展最活躍、更新、最迅速的領域之一，也是踐行我國“十三五”科技發展規劃中精準醫療的關鍵手段之一。
記者：作為一種現代先進的診斷方法，它給臨床診斷帶來了哪些革命性的變革？
高教授：分子診斷學技術應用于疾病的診斷、治療，已徹底打破了常規的診療方式。具體來說，以往是將相同的診療方案應用于患有同一類疾病的患者，是根據每個患者治療情況的反饋和醫生的個人經驗進行診療方案的調整，以達到預期的治療目的。而分子診斷則可以分析檢測患者的分子特征或者“差異”，臨床依據患者存在的這些“差異”進行針對性治療。
例如，對某種特異性疾病的易感性差異、患者可能發生疾病的生物學和（或）預后的差異、對某種特異性治療的反應性差異等，臨床上可以依據這些“差異”，制定特定的治療方案，實現個體化診療。因此，通過基因芯片、高通量測序等多種分子診斷技術，找到個體的這種差異或者特征、標簽，將改變目前的疾病診療模式。那就是就診個體量體裁衣的診斷和充分了解個體特點后的個體化醫療。
首先，分子診斷可以讓醫療診斷更為精準，為個性化醫療提供技術保障，其結果是降低患者的疾病診療成本，減輕社會公共衛生負擔。比如，臨床患者用什么藥、用多少劑量，傳統的經驗式用藥時采用同一個標準，具體落到某個患者來講，可能會碰到：用A藥不行，換用B藥，A、B都不行，再用C藥……其結果是既占用了有限的醫療資源，又可能延誤了最佳治療時機。但是，有了分子診斷之后，用藥治療模式發生了根本性改變，在明確診斷的前提下，進行個性化治療，依據是敏感還是耐藥指導選擇藥物種類、藥物劑量（個體代謝是快代謝型，還是慢代謝型），可以達到滿意的效果。這種個體化用藥方式目前在腫瘤的化療、抗凝藥物、調血脂類藥物、代謝類藥物、精神類藥物等領域都已經進入臨床應用。
其次，分子診斷更注意個體基因差異，不僅可以對患者所患疾病作出判斷，也可以對表型正常的攜帶者或特定疾病的易感人群作出預測。大家熟知的美國好萊塢影星安吉麗娜?朱莉與中國歌手姚貝娜，同樣是乳腺腫瘤的患者，但兩個人的結局卻完全不同。朱莉通過早期的分子診斷，檢測到易感基因，從而盡早將乳腺和卵巢進行了預防性切除，避免了進一步患病的可能；而姚貝娜則由于腫瘤發現時已經太晚，過早地離開了人世。因此，分子診斷技術的有效應用不僅可以預測或者早發現疾病，更可以做到個性化、精準性的治療，從而大大改善公眾的健康狀況，提高公眾的健康水平。
記者：在醫學檢驗中，分子診斷具體是如何實施的？
高教授：分子診斷技術通常是采用被檢測者的組織細胞（穿刺或手術標本、外周循環腫瘤細胞）、抗凝血，甚至甲醛固定、石蠟包埋的組織等。目前用于分子診斷的技術非常豐富。代表性技術包括：多種PCR，例如 ARMS-PCR、實時熒光定量PCR、數字PCR；測序技術，例如一代測序、焦磷酸測序、高通量測序；芯片技術，例如雜交芯片、微流控芯片、質譜及熒光原位雜交（FISH）技術等。分子診斷技術的門檻較高，只有具備資質的醫療機構或者實驗室才能勝任。
記者：分子診斷目前在我國臨床上的應用現狀如何？未來發展方向是什么？
高教授：近年來，國內的分子診斷技術取得了快速發展，國家投入了大量的科研經費，國內的研究成果與研究水平同國際先進水平的差距越來越小，但是，目前臨床轉化應用現狀難以滿足實際需求。
